Kompleksowa, integratywna analiza genomowa glejaków rozproszonych niższego stopnia AD 9

OSC1 jest silnie skorelowany z glejakami niższego stopnia z mutacją IDH i bez kodowania 1p / 19q, a OSC4 zawiera wyłącznie glejaki niższego stopnia z IDH typu dzikiego. Grupa z mutacją IDH i kodowaniem 1p / 19q zawierała niższe glejaki niższego rzędu OSC2 i OSC3, które różniły się od siebie mutacjami w CIC, FUBP1 i NOTCH1, ale nie różniły się zasadniczo pod względem oceny stopnia złośliwości lub wyniku dla pacjenta . Konkordancja pomiędzy stanem IDH-1p / 19q a klasami opartymi na dwóch różnych wieloplatformowych podejściach do integracji danych genomowych (CoC i OncoSign) jest uderzająca i kontrastuje ostro ze znacznie słabszą korelacją pomiędzy histologicznymi podtypami i nienadzorowanymi klasami multiplatformowymi (Tabela S2E w Dodatkowym dodatku ). Stwierdzenie, że szeroko dostępne markery (IDH i 1p / 19q) mogą być stosowane do klasyfikacji glejaków o niższym stopniu trudności, z wynikami podobnymi do uzyskanych w wyniku nienadzorowanej stratyfikacji danych cząsteczkowych genomewidu, zapewnia obiektywne, oparte na danych uzasadnienie użycia IDH i 1p / Markery 19q do identyfikacji klas chorób glejaków o niższym stopniu zaawansowania i do włączenia ich do współczesnego klasyfikatora klinicznego.11,14,39,40 Glejaki niższego stopnia i glioblastoma z IDH typu dzikiego
Mutacje w siedmiu genach były silnie związane z glejakami niższego stopnia, które miały IDH typu dzikiego. Pięć z tych genów zostało zmutowanych w glejaku: PTEN (w 23% niższych glejaków z IDH typu dzikiego), EGFR (w 27%), NF1 (w 20%), TP53 (w 14%) i PIK3CA (w 9%) .22 Odkryliśmy również nowe mutacje w PTPN11, które kodują białko niereceptorowe fosfatazy tyrozynowej 11 (w 7%), oraz w PLCG1, który koduje fosfolipazę C gamma (w 5%) (Figura 2) . Podobnie, zmiany liczby kopii w guzach z IDH typu dzikiego różniły się od glejaków niższego stopnia ze zmutowanym IDH i zamiast tego przypominały glioblastomy z IDH typu dzikiego (Figura 5A). W szczególności, zyski chromosomu 7 i delecje chromosomu 10 współwystępowały w ponad 50% guzów tego podtypu (zyski chromosomu 7, 56%, delecje chromosomu 10, 63%), jednak zmiany te były nieobecne w grupach ze zmutowanymi IDH. Read more „Kompleksowa, integratywna analiza genomowa glejaków rozproszonych niższego stopnia AD 9”

Kompleksowa, integratywna analiza genomowa glejaków rozproszonych niższego stopnia AD 8

Przeprowadzone badania pozwoliły zidentyfikować mutacje NOTCH1 w oligodendrogleju i gwiaździaku anaplastycznym; odnotowywaliśmy je najczęściej w glejakach niższego stopnia z mutacją IDH i kodowaniem 1p / 19q, i rzadko były one identyfikowane w glejakach niższego stopnia z mutacją IDH i bez kodowania 1p / 19q lub u osób z IDH typu dzikiego (rysunek 2) .29-31 Prawie wszystkie glejaki niższego stopnia z mutacją IDH i bez kodowania 1p / 19q (94%) zawierały mutacje TP53, co sugeruje, że ta klasa guza jest określona przez utratę funkcji p53. Inaktywacja zmian w ATRX była częsta (86%) i obejmowała mutacje (79%), delecje (3%), fuzję genów (2%) lub kombinację tych zdarzeń (2%) 19 mutacji promotora TERT było rzadkich (4 %), odkrycie zgodne z alternatywnym mechanizmem wydłużania telomerów, który jest związany z mutacjami ATRX. 32 Obserwowaliśmy dwa nowe znacząco zmutowane geny w glejakach niższego stopnia z mutacją IDH i bez kodowania 1p / 19q: remodeler SWI / SNF chromatyny SMARCA4 (w 6% z tych glejaków), który był wcześniej zamieszany w progresję glejaka, 36 i czynnik inicjacji translacji EIF1AX (w <1%), który był wcześniej udokumentowany w czerniaku jabłkowym37 (Figura 2 i Tabela S4 w Dodatkowym dodatku ). Niektóre glejaki niższego stopnia z mutacją IDH i bez kodowania 1p / 19q miały ogniskowe zyski 4q12, locus przechowujące PDGFRA, który koduje receptorową kinazę tyrozynową; 12q14, obejmujący CDK4, który koduje regulator cyklu komórkowego; lub 8q24, szeroki amplikon, który zawiera MYC (Fig. S14A w Suplemencie Dodatkowym 1). Odkrycia te są zgodne z tymi we wcześniejszych badaniach glioblastoma podźwiękowego ze zmutowanym IDH1 (w odniesieniu do amplifikacji MYC) i z IDH1 typu dzikiego (w odniesieniu do amplifikacji CDK4 i PDGFRA) .22 Guzy histologiczne stopnia III w tym podzbiorze miały większe częstotliwości Straty chromosomu 9p i 19q oraz zyski 10 pensów (Figura 5A), jednak profile mutacyjne nie różniły się istotnie pomiędzy klasami (Fig. S21B w Suplemencie Dodatkowym 1). Read more „Kompleksowa, integratywna analiza genomowa glejaków rozproszonych niższego stopnia AD 8”

Kompleksowa, integratywna analiza genomowa glejaków rozproszonych niższego stopnia AD 7

DM / HSR oznacza dwuminutowe chromosomy lub obszary jednorodnie zabarwione. Panel B pokazuje częstotliwości we wskazanych podtypach molekularnych LGG zdarzeń mutacyjnych, które są powszechnie spotykane w GBM z IDH typu dzikiego, w tym LGG z mutacją IDH i kodowaniem p / 19q (85 próbek), mutacją IDH i brakiem kodowania (141), i IDH typu dzikiego (56). SNV oznacza wariant pojedynczego nukleotydu i wariant strukturalny SV. Różnice częstości mutacji w zależności od stopnia złośliwości nowotworu przedstawiono na ryc. S21 w dodatku uzupełniającym 1. Zidentyfikowaliśmy istotne różnice w zmianach liczby kopii DNA i mutacjach genów wśród trzech podtypów molekularnych (rysunek 2, rysunek 3 i rysunek 4 oraz rys. S8 i S14 w dodatkowym dodatku 1, tabela S3 [dodatek dodatkowy 3] i tabela S4 w Uzupełniającym dodatku 1). Read more „Kompleksowa, integratywna analiza genomowa glejaków rozproszonych niższego stopnia AD 7”

Kompleksowa, integratywna analiza genomowa glejaków rozproszonych niższego stopnia AD 6

róbki od pacjentów zostały rozdzielone zgodnie z mutacją IDH i stanem kodowania 1p / 19q, z typami mutacji wskazanymi w określonych kolorach. NA oznacza nie dotyczy. Cztery główne klasy (klasy OncoSign [OSC]) można zidentyfikować za pomocą bezstronnego grupowania guzów na podstawie nawracających zmian liczby kopii, mutacji i fuzji genu. Kolor biały oznacza, że nie są dostępne żadne informacje. OsC są w dużej mierze zgodne z podtypami molekularnymi zidentyfikowanymi na podstawie mutacji IDH i stanem kodowania 1p / 19q, a także korelują z wynikami analizy pojedynczej platformy. Kombinacje wybranych zdarzeń genomowych, nazywane sygnaturami onkogennymi, charakteryzują każde OSC. Mała grupa próbek nie wykazała żadnych powtarzających się zdarzeń użytych w tej analizie i dlatego została zaklasyfikowana jako niesklasyfikowana. Read more „Kompleksowa, integratywna analiza genomowa glejaków rozproszonych niższego stopnia AD 6”