Wpływ szczepień na inwazyjną chorobę pneumokokową w Afryce Południowej AD 7

Zastosowano te same metody mikrorozcieńczania bulionu, które były stosowane we wszystkich żywotnych izolatach od 2009 r. 31 Od okresu bazowego do 2012 r. Wśród dzieci w wieku poniżej 2 lat wskaźnik inwazyjnej choroby pneumokokowej wywołanej przez izolaty niewrażliwe na penicylinę zmniejszył się o 82% (95% CI, -85 do -78), a odsetek chorób spowodowanych przez wrażliwe na penicylinę izolaty zmniejszyły się o 47% (95% CI, -55 do -38) (ryc. S4 w dodatkowym dodatku). Zmniejszyła się również liczba chorób wywołanych przez izolaty niewrażliwe na ceftriakson i wrażliwe na ceftriakson izolaty (-85% [95% CI, -91 do -77] i -66% [95% CI, -70 do -62], odpowiednio) , podobnie jak częstość chorób wywołanych przez oporne na wiele leków izolaty i oporne na wiele leków izolaty (-84% [95% CI, -88 do -79] i -38% [95% CI, -43 do -33] , odpowiednio). Zmiany te spowodowane były przede wszystkim spadkiem odsetka serotypów PCV7 niewrażliwych na penicylinę, od 70% izolatów (348 z 498) w 2009 r. Do 47% (41 z 87) w 2012 r. Read more „Wpływ szczepień na inwazyjną chorobę pneumokokową w Afryce Południowej AD 7”

Wpływ szczepień na inwazyjną chorobę pneumokokową w Afryce Południowej AD 6

Częstość występowania choroby wywołanej przez wszystkie pojedyncze serotypy PCV7 i serotyp 6A związany z szczepionką znacznie się zmniejszyła. Zmniejszenie liczby serotypów nieszczepionych nie było istotne. Zaobserwowano znaczące zmniejszenie częstości występowania choroby w związku z dodatkowymi serotypami w PCV13 (-32%, 95% CI, -40 do -22), w tym serotypy (-33%, 95% CI, -46 do -17) i 19A (-31%, 95% CI, -45 do -12) (tabela S3 w dodatkowym dodatku). Wśród dorosłych niezakażonych HIV, którzy byli w wieku od 25 do 44 lat, częstość choroby serologicznej PCV7 znacznie zmniejszyła się z okresu odniesienia do 2012 r. (-52%, 95% CI, -72 do -19) (tabele S4 i ryc. S3A w Dodatku Uzupełniającym). Wśród osób dorosłych zakażonych wirusem HIV największe spadki dotyczyły częstości występowania choroby serologicznej PCV7 (-59%, 95% CI, -65 do -52) (tabele S4 i ryc. Read more „Wpływ szczepień na inwazyjną chorobę pneumokokową w Afryce Południowej AD 6”

Wpływ szczepień na inwazyjną chorobę pneumokokową w Afryce Południowej AD 5

Dodatkowe serotypy PCV13 to serotypy PCV13 nie zawarte w PCV7. Wśród dzieci w wieku poniżej 2 lat częstość inwazyjnej choroby pneumokokowej (wszystkie serotypy łącznie) spadła o 69% (95% CI, -72 do -65), z 54,8 przypadków na 100 000 osobolat w okresie odniesienia do 17,0 przypadki na 100 000 w 2012 r. (tabela i wykres 1A i wykres 2A). Największe spadki dotyczyły występowania choroby serologicznej PCV7 (-89%, 95% CI, -92 do -86), z każdym serotypem PCV7 i serotypem 6A związanym ze szczepionką znacząco spadającym w porównaniu z okresem odniesienia do roku 2011. Porównanie wartości wyjściowej W 2012 r. odnotowano nieistotny wzrost o 6% (95% CI, -16 do 23) w częstości występowania chorób spowodowanych nieszczepionymi serotypami. Do 2012 r. Read more „Wpływ szczepień na inwazyjną chorobę pneumokokową w Afryce Południowej AD 5”

Mozna nawet okreslic mechanizm „samoregulacji” jako mechanizm zaspokajania potrzeb osobnika

za Selyem, 1960, s. 15), z tym że termin ten kładzie główny nacisk na równowagę wewnętrzną. Wydaje się, że z teorii samoregulacji łatwo wyprowadzić pewne, na razie tymczasowe, określenie potrzeby całkowicie przyrodnicze, wolne od jakichkolwiek założeń metafizycznych. Mianowicie jeśli stwierdzimy, że dany osobnik bez pewnych określonych warunków nie może normalnie funkcjonować, tj. wykazuje wyraźne zaburzenie równowagi wewnętrznej, możemy powiedzieć, że ma on obiektywną potrzebę tych właśnie czynników (jak np. określna ilość białka, związków mineralnych czy cukru, określona temperatura itd. ), zaspokajanie potrzeb stanowi w tym miejscu cel czynności samoregulacyjnych. Można nawet określić mechanizm samoregulacji jako mechanizm zaspokajania potrzeb osobnika. Każdy organizm żywy ma jakieś potrzeby, ale rzecz jasna – potrzeby różnych gatunków są różne, zależą od struktury organizmu i od stopnia jego rozwoju filogenetycznego i ontogenetycznego. Inne będą z natury rzeczy potrzeby pierwotniaka niż, dajmy na to, ryby, a potrzeby ryby będą znów bardzo odmienne od potrzeb człowieka. Jeśli dla normalnego funkcjonowania pierwotniaka wystarczy, aby znalazł się on w środowisku wodnym o określonej temperaturze i nasyconym określonymi Substancjami, to ryba wymaga ponadto odpowiedniego pokarmu roślinnego czy zwierzęcego, zabezpieczenia przed wrogami itp. , a u człowieka ilość potrzebnych warunków rośnie niemal w nieskończoność. W istocie jednak we wszystkich wypadkach, niezależnie od skomplikowania i bogactwa potrzeb, idzie o to samo: każdy potrzebuje tych warunków, bez których nie mógłby prawidłowo funkcjonować, to jest w pełni wykorzystać swych zdolności w działaniu i rozwijać się. Może jednak to pojęcie, potrzeby należałoby jeszcze nieco rozszerzyć. Wyprowadzając j€ z koncepcji samoregulacji, zacieśniłem znaczenie terminu potrzeba do tych wszystkich czynników, które są niezbędne dla utrzymania osobnika w stanie normy, do jego normalnego funkcjonowania. Jednakże, jak słusznie podkreśla np. niemiecki fizjolog R. Elert (1959, s. 408), dla organizmów żywych charakterystyczna jest nie tylko zdolność samozachowawcza, ale również zdolność zachowania gatunku. Każdy osobnik – pisze Elert – musi posiadać w równej mierze zdolność do zachowania siebie, jak i do zachowania gatunku, gdyż zachowanie osobnika bez zachowania gatunku może doprowadzić do wymarcia gatunku. Jednakże wymagania, jakie stawiają ustrojowi samo zachowanie i zachowanie gatunku, nie są zgodne Wynikałoby stąd, że u zwierząt trzeba przyjąć również potrzebę gatunkową, czy też potrzebę rozmnażania się by w przytoczonym pojęciu potrzeby pomieścić również potrzebę gatunkową, należałoby rozszerzyć znaczenie terminu normalne funkcjonowanie , tak aby objął on również udział osobnika w procesach zachowania gatunku [więcej w: paolka allegro, gsk dla aptek, zabieg fala uderzeniowa ]

Kompleksowa, integratywna analiza genomowa glejaków rozproszonych niższego stopnia AD 5

Znaleziono silną korelację między przypisaniem klastra CoC a podtypami molekularnymi zdefiniowanymi na podstawie statusu kodowania IDH-1p / 19q: większość glejaków o niższym stopniu złośliwości z IDH typu dzikiego znajdowało się w klastrze CoC, który zawierał klastra mRNA R2, klastra mikroRNA Mi3, Klastra metylacji DNA M4 oraz klaster liczby kopii DNA C2. Kolejny klaster CoC zawierał prawie wszystkie glejaki z mutacją IDH i kodowaniem 1p / 19q i zawierał głównie gromady R3, M2 i M3 oraz C3. Trzeci klaster CoC był wysoko wzbogacony dla glejaków z mutacją IDH i bez kodowania 1p / 19q i obejmował gromady R1, M5, C1 i Mi1. Aby określić względną siłę schematów klinicznych dla klasyfikacji glejaków niższego stopnia w wychwytywaniu biologicznych podgrup ujawnionych metodą analizy CoC, porównaliśmy korelację między podtypem IDH-1p / 19q a przypisaniem klastra CoC z korelacją między klasą histologiczną i klastrem CoC zadanie. Podczas gdy 90% próbek o określonym oznaczeniu IDH-1p / 19q mapowało jeden do jednego z przeważającym skupiskiem CoC, tylko 63% próbek w obrębie określonej klasy histologicznej wykazało to dominujące mapowanie. Co więcej, zgodność między stanem IDH-1p / 19q a przypisaniem klastra CoC była znacznie większa niż między podtypem histologicznym i przypisaniem klastra CoC (skorygowany indeks Rand, 0,79 vs. 0,19) (tabela S2E w dodatkowym dodatku 1), który wskazuje, że IDH Stan -1p / 19q oddaje charakterystykę biologiczną glejaków niższego rzędu z większą wiernością niż klasa histologiczna. Read more „Kompleksowa, integratywna analiza genomowa glejaków rozproszonych niższego stopnia AD 5”

Kompleksowa, integratywna analiza genomowa glejaków rozproszonych niższego stopnia AD 4

Znaleziono silną korelację między obecnością mutacji IDH i kodowaniem 1p / 19q a klasą histologiczną oligodendrygramu (69 z 84 próbek), co jest zgodne z wcześniejszymi badaniami. 24, 25 próbek glejaka z mutacją IDH i bez kodowania p / 19q (139 próbek, 50% kohorty) stanowiło mieszaninę klas histologicznych, ale wzbogacono ją o gwiaździaki i oligo-rytocyty. Próbki IDH typu dzikiego były głównie gwiaździakami (31 z 55 próbek) i glejakami stopnia III (42 z 55 próbek), ale ta grupa obejmowała inne klasy histologiczne i stopnie. Ogólnie klasyfikacja w oparciu o status IDH-1p / 19q silnie korelowała z klasą histologiczną oligodendrogleju, ale tylko nieznacznie z gwiaździakiem i oligoastrocytoma. Wieloplatformowa analiza integracyjna
Aby określić, czy zaawansowane profilowanie molekularne może podzielić glejaki niższego stopnia na odrębne zbiory, które są związane z biologiczną charakterystyką choroby, przeprowadziliśmy nienadzorowane grupowanie danych molekularnych pochodzących z czterech niezależnych platform i znaleźliśmy dobrze zdefiniowane klastry oparte na metylacji DNA (pięć skupisk) (Rys. S1 do S5 w Uzupełniającym Dodatku 1), ekspresja genu (cztery skupienia) (Rys. S6 i S7 w Uzupełniającym dodatku i Tabela S7 [Uzupełniający Dodatek 6]), numer kopii DNA (trzy skupienia) (Ryc. Read more „Kompleksowa, integratywna analiza genomowa glejaków rozproszonych niższego stopnia AD 4”

Kompleksowa, integratywna analiza genomowa glejaków rozproszonych niższego stopnia AD 3

Uzyskano odpowiednią zgodę właściwych komisji weryfikacyjnych, które koordynowały proces zgody w każdym miejscu pochodzenia tkanki; wszyscy uczestnicy otrzymali pisemną świadomą zgodę. Wiek pacjentów, lokalizacje nowotworów, historie kliniczne i wyniki leczenia, histologiczne klasyfikacje nowotworów i klasy nowotworów były typowe dla dorosłych z rozpoznaniem glejaka rozproszonego.1,2 Platformy analityczne
Przeprowadziliśmy sekwencjonowanie exome (289 próbek), profilowanie liczby kopii DNA (285), sekwencjonowanie matrycowego RNA (mRNA) (277), sekwencjonowanie mikroRNA (293), profilowanie metylacji DNA (289), sekwencjonowanie promotora TERT (287) i rewersja profilowanie macierzy lizatów białkowych (RPPA) (255) .22 Kompletne dane dla wszystkich platform były dostępne dla 254 próbek. Sekwencjonowanie całego genomu i sekwencjonowanie całego genomu o niskiej długości przeprowadzono na odpowiednio 21 i 52 próbkach. Dane molekularne zostały zamrożone 31 stycznia 2014 r., A dane kliniczne zostały zamrożone 25 sierpnia 2014 r. Przeprowadziliśmy również analizę bez nadzoru (tj. Analizę, w której kategorie nie są znane przed obliczeniem), która zintegrowała wyniki z wielu platform, w tym klaster klastrów (CoC) i OncoSign.23 W skrócie, CoC jest klastrowaniem na poziomie drugiego poziomu przydziału klas pochodzących z każdej indywidualnej platformy molekularnej. OncoSign klasyfikuje guzy na podstawie podobieństw w nawracających mutacjach i zmianach liczby kopii. Read more „Kompleksowa, integratywna analiza genomowa glejaków rozproszonych niższego stopnia AD 3”

Kompleksowa, integratywna analiza genomowa glejaków rozproszonych niższego stopnia AD 2

Podzbiór glejaków rozproszonych niższego stopnia przejdzie do glioblastoma (glejaki stopnia IV stopnia wg WHO) w ciągu kilku miesięcy, podczas gdy inne pozostaną stabilne przez wiele lat. Podobnie, czas przeżycia jest szeroki, od do 15 lat, a niektóre glejaki niższego stopnia mają imponującą wrażliwość terapeutyczną.3-5 Obecne leczenie różni się w zależności od zakresu resekcji, klasy histologicznej, stopnia i wyników dodatkowych badań i obejmuje monitorowanie kliniczne , chemioterapii i radioterapii, z opcją ratowania dostępną w przypadku niepowodzenia leczenia.6-8 Mimo że klasyfikacja histopatologiczna glejaków niższego stopnia ma charakter czasowy, cierpi z powodu dużej zmienności wewnątrzobsługowej i międzyobserwotowej i nie jest w stanie odpowiednio przewidzieć wyników klinicznych.9,10 W związku z tym klinicyści w coraz większym stopniu polegają na klasyfikacji genetycznej, aby kierować podejmowaniem decyzji klinicznych. 11-14 Mutacje w IDH1 i IDH2 (dwa bardzo podobne geny, zwane dalej łącznie IDH) charakteryzują większość glejaków niższego stopnia u dorosłych i definiują podtyp, który jest związany z korzystnym rokowaniem15-17 Glejaki niższe stopnia zarówno z Mutacja IDH (tj. Mutacja w IDH1 lub IDH2) i delecja ramion chromosomu 1p i 19q (kodowanie 1p / 19q), która występuje najczęściej w oligodendrogliomach, mają lepsze odpowiedzi na radiochemioterapię i są związane z dłuższym przeżyciem niż glejaki rozproszone bez zmiany te. 5,18 Mutacje TP53 i ATRX są częstsze w gwiaździakach i są również ważnymi wskaźnikami zachowań klinicznych. 19 Aby uzyskać addit Wgląd w dane, przeprowadziliśmy kompleksową, integrującą analizę 293 glejaków niższego stopnia od dorosłych, z wykorzystaniem wielu zaawansowanych platform molekularnych. Przeprowadziliśmy nienadzorowaną analizę zintegrowanych danych molekularnych całego genomu, aby określić, czy moglibyśmy zidentyfikować klasy biologiczne choroby z klinicznie odrębnymi zachowaniami i określić, czy te klasy zostały uchwycone dokładniej przez status markera molekularnego niż przez klasę histologiczną. Read more „Kompleksowa, integratywna analiza genomowa glejaków rozproszonych niższego stopnia AD 2”

Kompleksowa, integratywna analiza genomowa glejaków rozproszonych niższego stopnia

Rozproszone glejaki o niskim i pośrednim stopniu zaawansowania (które razem tworzą niższe glejaki, klasy II i III Światowej Organizacji Zdrowia) mają wysoce zmienne zachowanie kliniczne, którego nie można odpowiednio przewidzieć na podstawie klasy histologicznej. Niektórzy są bezwolni; inni szybko przechodzą do glioblastoma. Niepewność pogłębia zmienność obserwowana w diagnostyce histopatologicznej. Mutacje w IDH, TP53 i ATRX oraz kodowanie ramek chromosomów 1p i 19q (kodowanie 1p / 19q) uznano za klinicznie istotne markery glejaków niższego stopnia. Metody
Przeprowadziliśmy analizy genomewidów 293 glejaków niższego stopnia od dorosłych, zawierających sekwencję egzemiczną, liczbę kopii DNA, metylację DNA, ekspresję RNA informacyjnego, ekspresję mikroRNA i ekspresję ukierunkowanego białka. Dane te zostały zintegrowane i przetestowane pod kątem korelacji z wynikami klinicznymi.
Wyniki
Nieuprawnione grupowanie mutacji i danych z platform RNA, DNA-kopii i platform DNA-metylacyjnych ujawniło zgodną klasyfikację trzech silnych, nienakładających się, prognostycznie znaczących podtypów glejaka niższego stopnia, które zostały wychwycone dokładniej przez IDH, 1p / 19q, i Status TP53 niż przez klasę histologiczną. Read more „Kompleksowa, integratywna analiza genomowa glejaków rozproszonych niższego stopnia”

Kompleksowa, integratywna analiza genomowa glejaków rozproszonych niższego stopnia AD 10

Głębokie glejaki w gromadzie M1, które miały IDH typu dzikiego i były stopnia II miały niskie rozpowszechnienie mutacji i zmian liczby kopii, i nie miały mutacji promotora TERT, co potencjalnie wskazuje, że są one odrębnymi jednostkami patologicznymi. Mutacje promotora TERT były obecne w 64% wszystkich glejaków niższego stopnia z IDH typu dzikiego; gdy glejaki niższego stopnia M1 zostały wyłączone z analizy, mutacje promotora TERT były obecne w 80% pozostałych mutacji, częstość występowania podobna do tej w pierwotnym glejaku. Przegrupowania genomowe i transkrypty fuzyjne
Przebadaliśmy 20 próbek przy użyciu sekwencjonowania całego genomu o dużym zasięgu, 50 próbek z sekwencjonowaniem całego genomu o niskim zakresie pokrycia i 311 próbek z sekwencjonowaniem całego egzomu, dla strukturalnych wariantów chromosomów (np. Translokacji i inwersji); odkryliśmy, z dużą pewnością, 250 przegrupowań chromosomowych (Tabela S5 [Dodatek Aneks 4]). Ponadto 19 próbek miało dowody na istnienie pozachromosomalnych struktur DNA znanych jako podwójne minuty chromosomów – regiony wzbogacone w punkt przerwania (DM-BER) (tabela S5 [dodatek dodatkowy 4] i rys. S17 w dodatkowym dodatku 1). Spośród nich 15 wystąpiło w glejakach niższego stopnia z IDH typu dzikiego (27% próbek) (Figura 5A), o częstotliwości podobnej do obserwowanej u glejaka (23%) 41.42 W analizie danych sekwencjonowania RNA , zidentyfikowaliśmy transkrypty fuzyjne w 265 glejakach niższego stopnia (Tabela S6 [Dodatek Aneks 5]), a korelacja ze strukturalnymi wariantami genomowymi sugeruje chimeryczną transkrypcję dla 44% szybkich zmian chromosomów, w tym dwóch fuzji EGFR (Figura 5B), i dla 58% DM-BERs.43,44 Na kilka genów (EGFR, FGFR3, NOTCH1, ATRX i CDK4) wpłynęły fuzje w wielu próbkach (ryc. Read more „Kompleksowa, integratywna analiza genomowa glejaków rozproszonych niższego stopnia AD 10”